黑帮老大“校长”想金盆洗手，却被女友小嫂和手下阿一(吴庆哲饰)出卖，并遭到追剿。“校长”将自己瑞士银行的密码告诉了孙女小雨，并给了她两张半截的美钞，声称关键时刻寄出，能得到江湖传奇人物神枪手和智多星的保护。阿一为了获得“校长”的巨款与境外的老大钟胜一（曾志伟饰）合作，杀死了“校长”，并四处寻找小雨的下落；警方派出了菜鸟警官王小飞（方力申饰）保护小雨，小雨也寄出了求救信。于是，智多星（黄秋生饰）和神枪手（吴镇宇饰）重出江湖，他们除了要和阿一斗智斗勇之外，还要时时警惕来自身边的危险19世纪末的美国西部小镇上，劫匪头目布奇卡西迪（保罗纽曼饰）和他的搭档圣丹斯小子（罗伯特雷德福饰）组成的“虎豹小霸王”在当地威名赫赫，两人在小镇上四处抢劫银行，与对手凶残搏杀，与警察机智周旋。一天，布奇在打败了前来与自己决斗的手下哈维罗根（特德卡西迪饰）后，得知罗根一伙准备抢劫飞人公司的邮车，便与圣丹斯小子率领手下依旧按照原计划成功打劫了飞人公司的邮车，却不料因此招来一队骑警的追捕，但两人仍躲过了此次追捕。不久，布奇和圣丹斯再次出马打劫飞人邮车，但之前布奇和圣丹斯的强盗行径已经惹恼了铁路大亨，早有准备大亨请来了几位好手对两人紧追不舍，布奇和圣丹斯仓皇逃窜，不料追兵非常有经验，任凭布奇耍尽计谋和手段依旧无法摆脱他们的追踪。走投无路的布奇和圣丹斯最后无法只得弃马爬上山崖跳下深涧逃生。逃生的两人找到埃塔普莱斯（凯瑟琳罗斯饰），并商议一起前往遥远的玻利维亚，在异国他乡，厌倦了一切的布奇和圣丹斯决定金盆洗手走上正道，当起了一名矿主的保镖。好景不长，在从银行取款的返程途中，矿主却被一伙劫匪打死。无奈之中布奇和圣丹斯只好重操旧业，但埃塔却因此离开了他们回到了美国。之后，两人意外暴露了身份，被追赶而来